Genome-Wide Association Study: 11월 2009

2009년 11월 14일 토요일

Speen

The spleen is the major site of adpative immune responses to blood-borne antigens. The spleen ingest 0psonized antigens and daaged red blood cells and contains lymphocytes and lymphoid follicles where B cells are activated (educaton)

PP (Peyers patch)

Organized lympohoid tissue in the lamina propria of the samll intestine in which immune responses to ingested antigens may be initiated. Peyers patches are composed mostly of B cells, with smaller numbers of T cells and accessory cells, all arranged in follicles similar to those found in lymph nodes, oftern with germinal centers.

CNV는 structural variation 중 하나이며, 대략 1kb 이상을 의미하며, diploid genome 중에서 1n...3n...이상도 존재한다. 즉 반드시 2n이 아니다.
human genome 에서 about 5~8% 정도 존재
CNV를 이용해서 association study하기는 아직 어렵다. 대신 target base 접근이 주로 perform.
CNV는 tissue별로 다르다. 발생빈도는 1o^-6 to 5x1o^-5 정도이며 이는 point mutation보다 높은 빈도이며, 원인은 homologus & non-homologus recombination
Deletion이 대세다 rather than duplication. KARe에서는 among about 4,000 peoples, duplication is 59,000 & deletion 272,000. 그러나 heathy individual has equal ratio between duplication and deletion. CNV is medelian inheritance.
Interestingly, SNP가 meaningful 하게 나타나는 region (promoter 영역 등) 에서는 CNV가 발생하지 않는다. 그 반대도 성립하기 때문에, SNP와 CNV가 나타나는 영역이 서로 겹치지 않기 때문에, 그 origin or role 이 서로간에 different 할 것임.

2007~2008:
QT 분석 발굴, Associated SNP 발굴, & replication study of that. ie. this period is individual population GWAS study.
2008~2009:
variable data를 묶어서 GWA 수행하는 meta analysis 유행 (combined anaysis). 이것을 위해서는 different platform array들을 하나로 merging하는 imputation step is required. 원리는 ?
2009~:
도출된 SNP가 진짜 인지 아닌지를 확인하는 단계 using NGS machine
그 이후:
Biological validation, 이를 위해 HTS method가 필요

인구집단에 따라
- Allele frequency,
- LD structure
- 환경적 차이
- 각 잡단에 특징적인 돌연변이가 존재하기 때문에 충분히 질병에 영향을 가짐.
KARe 에서는
- Sample w/ BRLMM call rate > 95%
- Remove sample w/ 성감별 불가, 환자 샘플
- Remove sample w/ heterozygosity > 30%
- Remove sample w/ HWE <1e-6 : HWE가 크면 외부에서 들어온 가능성이 농후
- Remove SNP w/ call rate < 95%
- Remove SNP w/ MAF <0.01

CML 은 거의 Bcr-Abl 유전자를 처리함으로써, 거의 해결됨
c-Abl이란 것은 oncogene중 하나이며, translocation이 가능하다.
Translocation of c-Abl to Bcr region causes CML
Gleevec은 Novatis가 개발한 백혈병치료제로서 독성이 거의 전무하다. 이것은 Structure-based drug discovery 전략에 의해 Bcr-Abl gene을 targetting하여 개발되었기 때문
Gleevec의 약효가 없는 case가 있는데, 이는 P315I mutaion of Bcr-Abl gene가 원인이며, 아직까지 이것을 해결한 CML drug는 없다.

앞으로는 분자표적치료 항암제가 크게 각광 받을 것.
특히 전사인자들의 상호작용을 targeting하는 것이 의미가 있다.
Wnt (윈트) 가 발견된지는 벌써 20년이 넘었지만, 관련 치료제는 전무함. Wnt 대가는 Dr. Randolf Moon.
AML (Acute Myeloid Leukemia)에서는 Wnt 경로의 비정상 활성화가 60% 차지
Wnt는 b-cateninin, CBP (CREB-binding P)의 interactin(complex) 에 의해 transactivation 된다. b-catenin이 ubiquitination되면 윈트가 활성화되고, 그렇지 않으면 반대. b-catenin은 윈트경로의 가장 주요 신호 mediator.
CWP231A가 b-catenin/CBP 전사활성 저해제.
AML에서는 APC (단백질)의 돌연변이가 80% 이상 차지한다.
Wnt 신호경로에 있어, b-catenin, survivin, c-Myc의 발현이나 modification을 보는 것이 윈트 활성화를 보는 것과 같다.
신호전달경로를 저해하는 물질이 치료제로서 독성이 낮다.
PPI를 저해하는 drug screening을 위해서는 현재로서는 나오지 않는다. 왜냐하면 상호작용 면적이 크기 때문인데, 먼저 a-helix, b-turn or sheet or strand, 등의 mimics를 설계하는 것이 우선, 그다음 이것들을 이용하여 durg screening 함.
이런 library가 아사라이브러리 (Arsa?)
b-catenin/CBP 인터액션이 Wnt에서 전사활성의 핵심.