Wnt Signal pathway inhibitor for AML therapy

• 앞으로는 분자표적치료 항암제가 크게 각광 받을 것.
• 특히 전사인자들의 상호작용을 targeting하는 것이 의미가 있다.
• Wnt (윈트) 가 발견된지는 벌써 20년이 넘었지만, 관련 치료제는 전무함. Wnt 대가는 Dr. Randolf Moon.
• AML (Acute Myeloid Leukemia)에서는 Wnt 경로의 비정상 활성화가 60% 차지
• Wnt는 b-cateninin, CBP (CREB-binding P)의 interactin(complex) 에 의해 transactivation 된다. b-catenin이 ubiquitination되면 윈트가 활성화되고, 그렇지 않으면 반대. b-catenin은 윈트경로의 가장 주요 신호 mediator.
• CWP231A가 b-catenin/CBP 전사활성 저해제.
• AML에서는 APC (단백질)의 돌연변이가 80% 이상 차지한다.
• Wnt 신호경로에 있어, b-catenin, survivin, c-Myc의 발현이나 modification을 보는 것이 윈트 활성화를 보는 것과 같다.
• 신호전달경로를 저해하는 물질이 치료제로서 독성이 낮다.
• PPI를 저해하는 drug screening을 위해서는 현재로서는 나오지 않는다. 왜냐하면 상호작용 면적이 크기 때문인데, 먼저 a-helix, b-turn or sheet or strand, 등의 mimics를 설계하는 것이 우선, 그다음 이것들을 이용하여 durg screening 함.
• 이런 library가 아사라이브러리 (Arsa?)
• b-catenin/CBP 인터액션이 Wnt에서 전사활성의 핵심.